Doxorubicine liposomale pégylée

Les anthracyclines conventionnelles se sont révélées être des agents extrêmement efficaces dans le traitement de nombreux cancers, y compris le cancer du sein métastatique. Cependant, en tant que classe pharmacologique, les anthracyclines classiques sont caractérisées par une toxicité qui limite leur utilisation thérapeutique. La toxicité aiguë et limitant la dose des anthracyclines conventionnelles est l»apparition d’une myélosuppression, principalement une neutropénie. Des effets toxiques gastro-intestinaux ont également été fréquemment observés, notamment des nausées, des vomissements, des diarrhées, des mucites et des stomatites. La majorité des patients présentent également une alopécie prononcée.
Les anthracyclines conventionnelles sont également caractérisées par une cardiotoxicité, à la fois aiguë et chronique, induisant en particulier une cardiomyopathie congestive dose-dépendante, qui aboutit souvent à une insuffisance cardiaque congestive.
On pense que la cardiomyopathie induite par la doxorubicine est causée par les fortes concentrations plasmatiques maximales résultant de la perfusion. Par conséquent, pour obtenir une concentration stable avec un meilleur profil de sécurité, l’encapsulation de la doxorubicine dans les liposomes a été proposée.

Les liposomes traditionnels, utilisés pour transporter les médicaments, sont généralement de petite taille (système immunitaire et sont donc reconnus et éliminés par le système immunitaire lui-même avant d’atteindre le tissu tumoral.

Pour surmonter les limites des liposomes traditionnels, de nouvelles technologies ont été développéesl’accumulation préférentielle du médicament dans le tissu tumoral préservant le tissu sain, pour obtenir un effet antitumoral spécifique, et qui permettent d’éviter la reconnaissance et l’élimination par le système immunitaire, prolongeant ainsi le temps de circulation.

La doxorubicine liposomale pégylée est composé d’un compartiment interne hydrophile qui contient de la doxorubicine 10-15,000 molécules et une capsule de bicouche lipidique (liposomes) à laquelle un revêtement externe de polyethylene glycol (PEG) a été appliqué.

Ce nouveau type de liposome, le liposome pégylé, est une formulation complètement nouvelle de doxorubicine.
Le revêtement PEG provoque le liposome est pas reconnu par le système immunitaire, par opposition aux liposomes classiques, évitant ainsi la saisie et la phagocytose par le système réticulo-endothélial (en particulier, le médicament n’a pas été capté par les macrophages du foie et rate, qui inactiverait la drogue). La technologie furtive vous permet donc de garder le médicament en circulation pendant une longue période. Les liposomes restent en circulation pendant environ 2-3 semaines après l’injection, et pendant cette période, tout le médicament reste encapsulé.

La taille du liposome pégylé (diamètre: 85 nm) sont de nature à permettre que l’extravasation à travers les fenestrations de capillaires nouvellement formés à l’intérieur des tumeurs, et plus perméables que ceux présents dans les tissus normaux.
En conséquence, le médicament est préférentiellement concentré dans le site néoplasique, préservant les tissus sains.

Les molécules de principe actif (chlorhydrate de doxorubicine) sont libérés du liposome seulement après extravasation, à la suite de contact avec le microenvironnement tumoral (faible pH, des agents oxydants, des enzymes libérées dans le fluide interstitiel par des cellules néoplasiques).
Les molécules médicamenteuses libres pénètrent ensuite dans les cellules tumorales et exercent leur activité cytotoxique.

La doxorubicine liposomale pégylée est indiquée:

  • Dans la monothérapie des patients atteints de cancer du sein métastatique avec la présence d’un risque cardiaque accru.
  • Dans le traitement du cancer de l’ovaire de stade avancé chez les femmes qui ont échoué chimiothérapie de première ligne à base de platine.
  • Dans le sarcome lié au SIDA de Kaposi en tant que chimiothérapie de première intention ou de deuxième intention chez les patients atteints d’une maladie avancée.

La doxorubicine liposomale pégylée doit être administrée par perfusion intraveineuse; 50 mg / m2 toutes les 4 semaines.

Des essais cliniques récents visant à justifier l’autorisation d’un produit dans le traitement du cancer du sein métastatique démontrent une libération sélective de doxorubicine pégylée liposomale dans un site tumoral. Grâce au manque de reconnaissance par le système immunitaire, il y a eu une présence prolongée dans la circulation du médicament.
Une efficacité superposable à la doxorubicine conventionnelle s’accompagne d’un meilleur profil de tolérabilité: une incidence plus faible des événements cardiaques globaux (18,8% vs 3,9%) en traitement de première intention; le risque de cardiotoxicité est 7 fois plus faible que la doxorubicine conventionnelle chez les patients préalablement traités par l’anthracycline.

Il enregistre également une faible incidence de l’alopécie totale ou prononcée (7% contre 54% avec la doxorubicine conventionnelle) et le pourcentage de nausées réduite (37% contre 53%), vomissements (19% vs 31%), la neutropénie (4% vs 10% ).

En comparaison avec la doxorubicine conventionnelle, la doxorubicine liposomale pégylée présente les avantages suivants:

  • Technologie pharmaceutique innovante
  • Pharmacocinétique ciblée avec libération sélective de médicaments sur le site tumoral
  • Efficacité clinique non inférieure à la doxorubicine conventionnelle
  • Moins d’incidence des événements cardiaques, même chez les patients à haut risque
  • Réduction de l’incidence de l’alopécie
  • Bon profil de tolérabilité

Le médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à la substance active et à l’un des excipients.

Les effets secondaires les plus fréquents sont l’érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPI), la stomatite, la toxicité sanguine et la mucite.


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